АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Обычно гепарин выпускают в нефракционированной форме, содержащей моле кулы разной молекулярной массы.
12. Опишите основной механизм действия гепарина.
Гепарин усиливает действие антитромбина III — эндогенного вещества, тормозя- щего превращение фибриногена в фибрин. Гепарин вызывает конформационные изменения антитромбина III и связывается одновременно с тромбином и антитромбином III, облегчая инактивацию тромбина.
13. Каковы вторичные механизмы действия гепарина?
Конформационные изменения антитромбина III, возникающие под влиянием гепарина, придают антитромбину способность связываться с факторами каскада свертывания крови и инактивировать их. В основном инактивируются активные формы фактора IX («фактор Кристмаса», или компонент тромбопластина плазмы) и фактора X («фактор Стюарта—Пауэра»).
14. Как вводят гепарин?
Гепарин — это протеогликан, который разрушается пищеварительными ферментами. Поэтому его вводят парентерально.
15. Обсудите виды гепарина и их эффекты.
Гепарин и гепариноподобные соединения существуют в виде фракций разной молекулярной массы. Фракции меньшей молекулярной массы не могут одновременно связываться с антитромбином III и тромбином, что необходимо дня инактивации тромбина. Поэтому такие фракции влияют не на тромбин, а на действие факторов ЕХа и Ха
16. Опишите возможное влияние гепарина на костную ткань.
Гепарин препятствует карбоксилированию костных белков и снижает активность витамина К в остеобластах. При хроническом применении гепарин может ускорять потерю костной ткани за счет связывания с остеобластами и торможения их акти0' ности. Гепарин может также тормозить костеобразование у плода.
17. Влияет ли гепарин на агрегацию тромбоцитов?
В терапевтических дозах — нет.
18. Какие виды гепарина сильнее всего влияют на агрегацию тро^°
Фракции с высокой молекулярной массой обладают большей антиагрегантои тивностью, чем фракции с низкой молекулярной массой
/5>. Опишите связывание гепарина с белками.
Апарин активно связывается с белками плазмы. Поскольку его молекулы несут от- пицательный заряд, он взаимодействует с любыми положительно заряженными бел- дадаи, в том числе тканевыми и белками цитоскелета и мембраны клеток Это обусловливает некоторую непредсказуемость антикоагулянтного эффекта гепарина у оазнЫх лиц, поскольку виды, связывающих белков и их количество имеют индивидуальные различия и зависят от общего состояния больного.
20. Опишите метаболизм гепарина.
Метаболизм гепарина протекает в эндотелии сосудов и макрофагах, подчиняясь кинетике первого порядка.
21. Опишите влияние метаболизма гепарина на период его «полужизни».
Ферменты метаболизма гепарина насыщаемы. Поэтому период его «полужизни» зависит от дозы. При введении гепарина в низких терапевтических дозах этот период составляет примерно 30 минут, а при увеличении доз может достигать 3 часов. У отдельных больных эти показатели могут быть выше, что зависит от степени связывания гепарина с белками плазмы.
22. Как гепарин выводится из организма?
После деполимеризации гепарин выводится с мочой.
23. Обсудите зависимость скорости выведения гепарина от его молекулярной массы.
Формы гепарина с высокой молекулярной массой выводятся быстрее, чем формы с низкой молекулярной массой, и поэтому действуют меньшее время.
24. Проходит ли гепарин через плацентарный барьер?
Нет. Обладая большими размерами, его молекулы не проникают в плаценту
2J. Обсудите побочные эффекты терапии гепарином.
Основной побочный эффект — кровоточивость, которая может варьировать ^легких кровоподтеков до субарахноидальных кровоизлияний. Частым побоч- Ным эффектом является и тромбоцитопения (особенно при использовании бы-
27. Обсудите влияние гепарина на альдостерон.
Известно, что гепарин тормозит синтез альдостерона. Обычно это не имеет клинического значения. Однако при длительном применении гепарина этот его эффект может обусловливать гиперкалиемию и другие метаболические сдвиги.
28. Какой антидот применяется при передозировке гепарина?
В качестве антидота используют протамина сульфат. Молекулы этого вещества несут высокий заряд и прочно связываются с молекулами гепарина, предотвращая его фармакологическое действие.
29. Что такое эноксапарин?
Эноксапарин — это свиной гепарин с низкой молекулярной массой.
30. Каковы преимущества использования эноксапарина?
Эноксапарин и другие низкомолекулярные гепарины (например, ардепарин, дал- тепарин) обладают более предсказуемым антикоагулянтным действием, чем не- фракционированный гепарин. Это связано с большей биодоступностью таких препаратов (особенно при их подкожном введении), более длительным периодом «по лужизни» и независимостью их клиренса от дозы.
31. Каков основной механизм действия далтепарина?
Далтепарин и другие низкомолекулярные гепарины более избирательно инактивируют факторы 1Ха и Ха, чем гепарины с большей молекулярной массой, и слабее ингибируют тромбин. Это связано в основном с тем, что молекулы меньших размеров хуже взаимодействуют с антитромбином III и тромбином.
32. Опишите связывание далтепарина и эноксапарина с белками.
Эти вещества обладают гораздо меньшей способностью связываться с белками плазмы, чем высокомолекулярные (нефракционированные) гепарины. Они слабее связываются и с тромбоцитами, а также с факторами IV и V, и поэтому вызывают менее выраженную тромбоцитопению.
33. Что такое данапарин?
Данапарин представляет собой «гепариноидный» антикоагулянт — смесь сульфа- тированных гликозаминогликанов, получаемых из слизистой оболочки кишечника свиней. Он обладает сходными с гепарином свойствами, но более выраженным ан- тиагрегантным действием и большим влиянием на фактор Ха.
34. Влияет ли протамина сульфат на активность данапарина?
Нет. Поскольку этот препарат не содержит гепарина, сульфат протамина на него не действует.
35. Обсудите механизм действия варфарина?
36. Опишите парадоксальный эффект варфарина.
Подобно другим ингибиторам витамина К, варфарин блокируют синтез тромбо- Цитарных факторов свертывания (II, VII, IX и X), с чем и связано его антикоагулянтное действие. Парадокс заключается в том, что он тормозит синтез эндогенных белков, обладающих антикоагулянтной активностью, например, белка С и белка S.
37. Сразу ли действует варфарин? Объясните.
Нет. Фармакологический эффект этого вещества проявляется почти через 4 часа. До этого должны произойти два события.
* Должны истощиться имеющиеся запасы витамина К в печени. Под влиянием ВаРфарина сначала уменьшается уровень витамина только в крови, поэтому антико- агУлянтный эффект сразу не наблюдается, так как он требует истощения всех запа- Сов активной формы витамина К
* Должны успеть метаболизироваться активированные тромбоцитарные факто- |\*Уже активированные факторы не зависят от присутствия витамина К, поэтому
варфарина проявляется только после их инактивации.
38. Насколько снижается уровень активированных факторов свер.
39- Каков период «полужизни» варфарина?
Приблизительно 36 часов.
40. В каком виде выпускается варфарин?
Это вещество выпускается в виде рацемической смеси двух стереоизомеров: R(D) и L(S).
41. Опишите различия антикоагулянтного действия изомеров варфарина.
Антикоагулянтный эффект варфарина стереоспецифичен: S-изомер в 3-5 раз активнее R-изомера.
42. Прекращается ли фармакологическое действие варфарина сразу после его отмены?
Нет. Восстановление запасов витамина К в печени и синтез новых активированных факторов свертывания требуют определенного времени.
43- Обсудите последствия связывания варфарина с белками.
Варфарин обладает высоким сродством к белкам плазмы (> 97%). Поэтому он препятствует связыванию других одновременно вводимых веществ (например, карба- мазепина, дифенина и бензодиазепинов), приводя к повышению уровня их свободных форм и увеличивая их токсичность. Возрастание уровня свободных форм этих соединений компенсируется ускорением их клиренса.
44. Метаболизируется ли варфарин в организме?
Да. Его метаболизм протекает в основном с участием цитохрома Р450 с образованием гидроксилированных метаболитов. В реакциях метаболизма варфарина при* нимает участие ряд изоферментов цитохрома Р450 В печени происходит и восстановление варфарина в спирт («варфариновый спирт»).
45- Обладают ли метаболиты варфарина фармакологической актив' ностью?
Да. Восстановленные метаболиты неактивны, но гидроксилированные произвоД ные обладают фармакологической активностью.
46. Опишите различия метаболизма варфарина у разных лиц.
Из-за генетических различий в изоферментах цитохрома Р450 у одних лиц ЯР6
деіущественно метаболизируется «R», а у других — «Ь форма варфарина. Это приводит к резким различиям фармакологического действия препарата у разных больных.
47. Опишите роль пищи в действии варфарина.
Диета больных не должна содержать источников витамина К, таких, как зеленые листовые овощи.
48. Опишите взаимодействие других лекарственных веществ с вар- фарином.
На активность варфарина влияют многие лекарственные средства, в основном те, кшорые обладают сходным механизмом действия или изменяют его метаболизм. К
• фенилбутазон и близкие (сульфапиридиновые) соединения. Они действуют на тромбоциты синергично с варфарином. Кроме того, эти вещества вытесняют варфа- рин из связи с белками и тем самым усиливают его фармакологические эффекты;
• кислота ацетилсалициловая (аспирин) и другие антиагрегантные вещества. Они также действуют синергично с варфарином;
• барбитураты, которые индуцируют синтез цитохрома Р450 в печени и тем самым ускоряют метаболизм варфарина;
• циметидин, метронидазол и флуконазол, влияющие на метаболизм варфарина;
• некоторые антибиотики (например, цефалоспорины третьего поколения), которые влияют на кишечную флору, вырабатывающую витамин К
49. Проникает ли варфарин через плаценту ?
Да. Варфарин может вызывать кровоизлияния у плода и влиять на костеобразование.
50. Опишите влияние гипертиреоза на эффективность варфарина.
У больных гипертиреозом варфарин оказывает меньший эффект. Тиреоидные гормоны ускоряют распад факторов свертывания, что сопровождается ускорением СИн'геза их активных форм (вспомните, что основной функцией витамина К являет- 01 реактивация этих факторов).
51. Сопоставьте механизмы действия варфарина и гепарина.
• Гепарин очень быстро препятствует образованию тромба, тогда как варфарин начинает действовать медленно. И наоборот, после отмены гепарина свертывае- Мосгь крови быстро восстанавливается, тогда как эффект варфарина сохраняется в ^ение нескольких дней после отмены препарата.
• Оба вещества косвенно влияют на каскад реакций свертывания крови. Для дейст- ня гепарина необходимо его взаимодействие с антитромбином III, а эффект варфа-
связан со снижением уровня витамина К, который влияет на определенные ^горы свертывания.
52. Опишите токсические эффекты варфарина.
Главный токсический эффект — кровотечение. Кроме того, варфарин, особенно в нагрузочной дозе, в начале терапии может вызывать некроз кожи.
53. Что служит антидотом при передозировке варфарина?
Для противодействия эффектам варфарина вводят витамин К и/или цельную плазму.
54. Опишите различия фармакокинетики варфарина и гепарина.
* Варфарин можно вводить внутрь и парентерально, тогда как гепарин следует вводить путем медленной инфузии (например, в виде подкожных инъекций или добавляя к внутривенным растворам).
* Оба вещества обладают высоким сродством к связывающим белкам плазмы. Однако связывание гепарина менее специфично, чем связывание варфарина, так как гепарин взаимодействует с любым положительно заряженным белком, включая белки клеточных мембран.
* Метаболизм варфарина протекает в печени, тогда как гепарин деполимеризу- ется в эндотелиальных клетках и макрофагах. Выводится гепарин преимущественно почками.
55. Опишите механизм действия анизиндиона.
Анизиндион блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания. Его механизм действия сходен с таковым варфарина.
56. Обсудите механизм действия лепиру дина.
Лепирудин (гирудин) является сильным ингибитором тромбина.
57. Назовите антагонисты лепиру дина.
Антагонистов прямых ингибиторов тромбина в настоящее время не существует
58. Часто ли в качестве антикоагулянта используют дикумарин (ди- кумарол)?
Нет. Дикумарин плохо всасывается и раздражает желудочно-кишечный тракт.
59. Можно ли применять продукты, содержащие гинкго билоба Сgi go biloba), одновременно с антикоагулянтами?
Нет. Продукты гинкго влияют на агрегацию тромбоцитов и тем самым делают эффекты антикоагулянтов менее предсказуемыми.